Dans la majorit\u00e9 des cas, la maladie de Stargardt\u00a0est due \u00e0 une alt\u00e9ration d\u2019un g\u00e8ne\u00a0: le g\u00e8ne ABCA4 (=\u00a0ATP-Binding Cassette, Subfamily A, Member 4)\u00a0<\/i>. Il est pr\u00e9sent sur un seul chromosome, le chromosome 1. Il est de grande taille (50 exons) et sujet \u00e0 nombreuses mutations (alt\u00e9rations).<\/p>\n
Le fait que\u00a0ce g\u00e8ne soit\u00a0le seul responsable de la maladie de Stargardt est un vrai avantage pour les strat\u00e9gies de traitement en th\u00e9rapie g\u00e9nique et cellulaire. Par contre, sa grande taille oblige les chercheurs en th\u00e9rapie g\u00e9nique \u00e0 trouver une strat\u00e9gie complexe pour soit diminuer le poids du g\u00e8ne ABCA4 sain avant son transport par vectorisation dans les cellules de l\u2019\u0153il, soit le couper avant transport et organiser sa recombinaison apr\u00e8s p\u00e9n\u00e9tration \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur de la cellule.<\/p>\n
Le g\u00e8ne ABCA4 est \u00e0 l\u2019origine de la\u00a0prot\u00e9ine ABCA4 produite dans les photor\u00e9cepteurs, qui joue un r\u00f4le important dans le fonctionnement de la r\u00e9tine. Cette prot\u00e9ine intervient dans le transport de d\u00e9riv\u00e9s de la vitamine A au travers des couches cellulaires de la r\u00e9tine.<\/p>\n
Lorsqu\u2019il y a une mutation sur ce g\u00e8ne, les propri\u00e9t\u00e9s de la prot\u00e9ine ABCA4 sont modifi\u00e9es.<\/p>\n
Le fonctionnement anormal de la prot\u00e9ine entra\u00eene une accumulation d\u2019un d\u00e9riv\u00e9 \u00ab\u00a0toxique\u00a0\u00bb appel\u00e9 lipofuscine dans l\u2019\u00e9pith\u00e9lium pigmentaire r\u00e9tinien. La lipofuscine est responsable du mauvais fonctionnement et de la d\u00e9gradation de l\u2019\u00e9pith\u00e9lium. Par la suite, les photor\u00e9cepteurs sont atteints puis d\u00e9truits ce qui conduit \u00e0 l\u2019atrophie de la macula.<\/p>\n
L\u2019accumulation de la lipofuscine est d\u2019autant plus importante que l\u2019exposition \u00e0 la lumi\u00e8re est grande.<\/p>\n
Les mutations du g\u00e8ne ABCA4 sont responsables d\u2019une activit\u00e9 r\u00e9siduelle variable de la prot\u00e9ine\u00a0 que l\u2019on retrouve dans les diff\u00e9rentes formes de la maladie de Stargardt\u00a0:<\/p>\n
- \n
- Mutations qui provoquent une diminution \u00e9lev\u00e9e d\u2019activit\u00e9 > Forme pr\u00e9coce de la maladie<\/li>\n
- Mutations qui laissent une activit\u00e9 r\u00e9siduelle > Forme tardive et mod\u00e9r\u00e9e de la maladie<\/li>\n<\/ul>\n
<\/p>\n
A noter\u00a0: il existe une forme Autosomique Dominante, beaucoup plus rare, de la maladie de Stargardt, due \u00e0 une mutation d\u2019un autre g\u00e8ne, ELOVL4, (situ\u00e9 sur les chromosomes 6 et 13).<\/em><\/p>\n
Le g\u00e8ne ABCA4 est aussi \u00a0impliqu\u00e9 dans d’autres maladies des yeux\u00a0comme les dystrophies r\u00e9tiniennes mixtes suivantes :<\/p>\n
- \n
- la r\u00e9tinite pigmentaires r\u00e9cessives RP19<\/li>\n
- la dystrophie de type Cone-Red CORD3<\/li>\n
- la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence maculaire li\u00e9e \u00e0 l’\u00e2ge DMLA pour laquelle il existe des similitudes dans les m\u00e9canismes physiopathologiques.<\/li>\n<\/ul>\n
\n
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