Recherches soutenues par la Fondation

La Fondation Stargardt soutient et co-finance chaque année un projet de recherche dont l’objectif d’étude est lié à l’amélioration des mécanismes de la vision impliquée dans les maculopathies dont fait partie la maladie de Stargardt. Le but à terme de l’ensemble de ces recherches est d’apporter des solutions dans le traitement et/ou la prévention des maculopathies.

Projet en thérapie génique subventionné en 2018, Thomas Lamonerie (Inserm, Nice) et Jérôme Roger (Certo, Orsay)

Le projet porte sur l’utilisation du gène CRX, gène impliqué dans la différenciation et le développement des photorécepteurs.

Les causes de la mort des cellules photoréceptrices sont génétiquement et cliniquement hétérogènes. Le succès récent du remplacement de gène NRL chez les patients avec Amaurose congénitale de Leber (LCA) causée par des mutations RPE65 a montré d’impressionnants résultats et un réel intérêt pour élargir l’approche à d’autres maladies rétiniennes. Parmi eux, les mutations CRX pathogènes représentent des candidats pertinents pour la thérapie génique en particulier grâce à des modèles de souris récemment décrits.

Le travail publié a déchiffré les mécanismes moléculaires causant un manque de vision et également démontré par différentes approches la faisabilité de restaurer la vision dans ce modèle. De tels résultats encourageants soutiennent fortement la pertinence de thérapies utilisant le virus adéno-associé (AAV) pour certaines classes de rétinopathies. En plus d’être un excellent modèle pré-clinique, ces souris pourraient également aider à jeter plus de lumières sur les mécanismes régulant l’homéostasie (maintien de équilibre naturel) des photorécepteurs.

L’équipe propose de tester la thérapie génique sur ce modèle de souris en exprimant le type sauvage du gène CRX humain. L’approche pour atteindre cet objectif est de définir les meilleures variantes d’AAV appropriées pour restaurer la réponse des photorécepteurs.

Le projet proposé est important car d’une part, la stratégie thérapeutique pourrait être utilisée pour traiter des patients atteints de rétinopathies associées au CRX ; et d’autre part, grâce à l’identification des facteurs impliqués dans l’homéostasie des photorécepteurs, ce projet aura également un impact sur l’accélération du développement de thérapies ciblant des maladies liées à la dégénérescence des photorécepteurs dont la maladie de Stargardt.

 

Projet en pharmacologie subventionné en 2016 et en 2017, Philippe Brabet (Inserm, Montpellier)

L’objet de la recherche porte sur le moyen de prévenir la progression de la maladie de Stargardt par l’utilisation de molécules qui ciblent à la fois la cause et ses conséquences.

Rappel sur la définition de la pharmacologie “La pharmacologie est une discipline scientifique du vivant qui étudie les mécanismes d’interaction entre une substance active et l’organisme dans lequel elle évolue, de façon à pouvoir ensuite utiliser ces résultats à des fins thérapeutiques, comme l’élaboration d’un médicament (principalement) ou son amélioration. »

L’approche pharmacologique qui consiste à traiter avec un médicament est peut-être la plus polyvalente car elle peut intervenir tôt et s’appliquer toute la vie. Toutefois, il faut trouver des molécules qui ciblent bien les deux tissus rétiniens (photorécepteurs et épithélium pigmentaire rétinien-EPR) sans effets secondaires néfastes.

Pour l’étude pharmacologique subventionnée en 2016 et 2017, l’équipe a testé de nouvelles molécules développées, en collaboration avec deux équipes françaises en pharmacie à Montpellier (IBMM, UMR5247-CNRS-UM-ENSCM) et Clermont-Ferrand (UMR1107-Inserm), à partir d’une molécule naturelle extraite d’algues, le phloroglucinol. Celle-ci possède des propriétés reconnues anti-oxydantes et antispasmodique.

L’équipe a également démontré son efficacité pour protéger les photorécepteurs et l’EPR contre une toxine élaborée par le photorécepteur, le rétinal tout-trans, source de la lipofuscine (article scientifique soumis pour publication). L’objectif des premières modifications chimiques du phloroglucinol était d’améliorer la biodisponibilité rétinienne et la réactivité vis-à-vis du rétinal tout-trans (Biodisponibilité : Proportion de molécule thérapeutique libérée à partir de la forme pharmaceutique administrée devenant disponible pour produire l’effet biochimique attendu). Deux molécules ont montré une excellente protection contre la toxicité évaluée au cours de plusieurs tests sur des cultures cellulaires.

Ces données ont permis alors d’évaluer leurs effets protecteurs dans la rétine de souris porteuses d’un gène Abca4 muté, modèle de la pathologie :

  • D’une part, une batterie de tests morphologiques et fonctionnels a été effectuée
  • D’autre part, ont été étudiés le mécanisme d’action des molécules, leur devenir, comprendre les mécanismes de protection mis en jeu en mesurant leur impact sur les défenses enzymatiques et non enzymatiques dans la cellule et si nécessaire faire évoluer leur structure chimique pour sélectionner les molécules les plus puissantes et améliorer leur biodisponibilité avec le moins d’effet secondaire.

Les résultats actuels orientent l’équipe vers l’élaboration de composés « lipophénoliques » ayant des effets protecteurs évalués chez une souris modèle de la maladie de Stargardt et n’ayant pas d’effets indésirables sur la rétine. Cet effet protecteur est lié à des mécanismes moléculaires reposant d’une part sur une réduction de la quantité de rétinal dans la rétine et d’autre part sur l’activation des défenses cellulaires impliquées dans la protection des photorécepteurs et de l’EPR.

Des études sur modèle animal se poursuivent pour optimiser l’efficacité du composé et minimiser sa toxicité et évaluer le mode d’administration pour un traitement à long terme (orale, local). Pour cela, une stratégie de valorisation de ces résultats a été mise en place par la SATT-AXLR, une société d’accélération du transfert de technologies qui permet à l’équipe de recherche de développer en parallèle un programme de maturation et un transfert à des partenaires industriels.

L’objectif final est de sélectionner des molécules qui pourront être efficaces seules ou en combinaison dans le traitement et/ou la prévention des dystrophies maculaires chez le sujet jeune et au cours du vieillissement.

Projet en thérapie génique subventionné en 2015, Achille François (Inserm, Nantes)

Rappel sur le principe de la thérapie génique (Source « Œil et génétique » Masson 2009)

“Le principe de la thérapie génique consiste à utiliser l’ADN comme un médicament. Introduit au sein du noyau de cellules particulières, ce morceau d’ADN, dénommé «transgène», est capable de fabriquer, en utilisant la machinerie cellulaire endogène,” (de l’organisme) “des protéines thérapeutiques”.

Pour cette étude portant sur la thérapie génique initiée par Achille François (Inserm UMR 1089, Université de Nantes) l’équipe de recherche a testé de nouveaux vecteurs viraux recombinants. Ces vecteurs viraux exploitent la capacité du virus d’origine, l’AAV, à faire pénétrer son ADN dans le noyau des cellules mais les gènes viraux ont été remplacés par le gène ABCA4 sain.  Les vecteurs viraux testés ont été développés pour optimiser l’expression du transgène au niveau des photorécepteurs et permettre la production de protéine ABCA4 fonctionnelle dans ces cellules. Ils sont donc particulièrement adaptés au traitement de la maladie de Stargardt.

Des tests ont d’abord été réalisés sur des cellules in vitro (c’est-à-dire  dans des boîtes de culture en laboratoire, hors organismes vivants). Les résultats encourageants ont amené l’équipe à continuer les recherches sur des rongeurs, ce qui a permis de montrer une expression du transgène ABCA4 dans la rétine après administration des vecteurs. Ils entrevoient ainsi l’espoir, d’ici quelques années, de développer des essais chez l’homme.

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